【《华人》传媒编辑王惠豫 2024年2月26日】科学发现可能出现在最奇怪的地方。20 世纪初的法国，医生阿尔伯特-卡尔梅特（Albert Calmette）和兽医卡米尔-盖朗（Camille Guérin）旨在发现牛结核病的传播途径。为此，他们首先要找到培养细菌的方法。事实证明，用牛胆汁和甘油煮熟的土豆片是完美的培养基。

然而，随着细菌的生长，卡尔梅特和盖朗惊讶地发现，每一代细菌都会失去一些毒性。感染了这种微生物（经过多代培养）的动物不再生病，但却能免受野生结核病的感染。1921 年，这对夫妇在他们的第一个人类病人--一个母亲刚刚死于结核病的婴儿--身上试验了这种潜在的疫苗。试验成功了，这就是挽救了数百万人生命的卡介苗。

卡尔梅特和盖朗可能永远也不会想到，他们的研究会在一个多世纪后启发科学家们研究一种完全不同的疾病。然而，这正是正在发生的事情，一连串引人入胜的研究表明，卡介苗可以保护人们免受阿尔茨海默病的侵袭。

如果这些初步结果在临床试验中得到证实，卡介苗将成为我们对抗老年痴呆症的最廉价、最有效的武器之一。

据世界卫生组织统计，目前有 5500万人患有痴呆症，每年新增病例约 1000万例。阿尔茨海默病是迄今为止最常见的一种，约占病例的 60%-70%。它的特征是一种叫做淀粉样蛋白 beta 的蛋白质团块在大脑中积聚，杀死神经元并破坏细胞之间的突触连接。

淀粉样蛋白斑块的确切形成原因一直是个谜，但有多种证据表明与免疫系统的问题有关。当我们年轻时，身体的防御系统可以阻止细菌、病毒或真菌进入大脑。然而，随着年龄的增长，这些防御系统的效率就会降低，从而使微生物得以进入我们的神经组织。根据这一理论，淀粉样蛋白 beta 的产生是为了杀死这些入侵者，作为一种短期防御感染的方法。如果大脑自身的免疫细胞（即小胶质细胞）工作正常，一旦威胁过去，它们就能清除这种蛋白质。但在许多阿尔茨海默氏症病例中，它们似乎出现了功能障碍，引发了广泛的炎症，导致进一步的神经损伤。

现在有大量证据支持这一理论。尸检显示，阿尔茨海默氏症患者的大脑中更容易滋生常见的微生物，如单纯疱疹病毒，这是引起感冒溃疡的原因。最关键的是，这些病菌往往被淀粉样蛋白所包裹，而淀粉样蛋白已被证明具有抗菌特性。

如果这一理论是正确的，那么增强免疫系统整体功能的尝试就可以预防疾病的发展。

当然，我们需要新的方法。经过数十年对清除斑块方法的研究，只有两种新药获得了美国食品和药物管理局的批准。这两种药物都是基于与淀粉样 beta 蛋白结合的抗体，从而引发免疫反应，将其清除出大脑。这似乎可以减缓一些患者的病情发展，但对整体生活质量的改善往往有限。

抗淀粉样蛋白抗体的价格也不菲。波士顿马萨诸塞州综合医院研究阿尔茨海默氏症的马克-温伯格说："治疗费用很可能导致低收入国家出现巨大的健康公平差距。”

卡介苗等现有疫苗能否提供替代解决方案？

这个想法听起来似乎有些牵强，但数十年的研究表明，卡介苗可以带来令人惊喜的广泛益处，远远超出其最初的用途。例如，除了保护人们免受结核病感染外，卡介苗似乎还能降低许多其他感染的风险。在最近的一项临床试验中，与接受安慰剂治疗的人相比，卡介苗将在随后 12个月内发生呼吸道感染的几率降低了一半。

卡介苗也被用作膀胱癌的标准治疗方法。一旦减毒细菌被送达器官，它们就会触发免疫系统清除肿瘤，而在此之前，这些肿瘤都是被忽视的。爱丁堡大学分子生物学家理查德-拉特（Richard Lathe）教授说："它能带来显著的无病康复效果。”

这些显著效果被认为是由一种叫做 "训练免疫 "的过程产生的。接受卡介苗治疗后，你可以看到与细胞因子的产生有关的基因表达发生了变化，细胞因子是一种小分子物质，可以启动我们的其他防御系统，包括白细胞。这样，人体就能更有效地应对威胁--无论是进入人体的病毒或细菌，还是可能失控生长的突变细胞。温伯格说："这就好比升级建筑物的安全系统，使其不仅能应对已知威胁，还能应对任何潜在入侵者，从而提高反应速度和效率。”

有充分的理由相信，训练有素的免疫力可以降低患阿尔茨海默氏症的风险。通过增强人体的防御能力，它可以在病原体到达大脑之前将其阻挡在海湾之外。它还能促使大脑自身的免疫细胞更有效地清除淀粉样 beta 蛋白，而不会对健康的神经组织造成伤害。

动物研究提供了一些初步证据。例如，接受卡介苗免疫的实验鼠脑部炎症有所减轻。当其他同龄小鼠的记忆力和学习能力开始持续下降时，卡介苗却能显著提高它们的认知能力。但人类也会这样吗？

为了找出答案，耶路撒冷哈大沙-希伯来大学医学中心的奥弗-戈弗里特（Ofer Gofrit）和他的同事们收集了1371人的数据，这些人在膀胱癌治疗过程中接受或未接受卡介苗治疗。他们发现，在接受卡介苗治疗的患者中，仅有2.4%的人在随后的八年里患上了阿尔茨海默氏症，而在未接种疫苗的患者中，这一比例为8.9%。

自这些结果于 2019 年发表以来，其他研究人员也复制了这些发现。例如，温斯坦的研究小组研究了马萨诸塞州约 6500 名膀胱癌患者的记录。最关键的是，他们确保接受过卡介苗注射和未接受过卡介苗注射的样本在年龄、性别、种族和病史方面都经过仔细匹配。结果发现，注射过卡介苗的人患痴呆症的几率要低得多。

不同研究的确切保护水平各不相同，最近的一项荟萃分析显示，平均风险降低了 45%。如果进一步的研究能够证明这一点，其影响将是巨大的。耶路撒冷希伯来大学的查尔斯-格林布拉特（Charles Greenblatt）教授是戈弗里特原始论文的合著者之一，他说："只要将阿尔茨海默氏症的发病时间推迟几年，就能节省大量的钱财和痛苦。”

有必要谨慎行事。现有的论文都对膀胱癌患者进行了研究，但关于普通人群的数据还很少。一个显而易见的策略可能是将童年时接种过卡介苗的人与未接种过卡介苗的人进行比较，但卡介苗的作用可能会在几十年后逐渐减弱--这比大多数人面临阿尔茨海默氏症危险的时间要早得多。

这类研究仍不能证明因果关系。宾夕法尼亚州德雷克塞尔大学医学院的杰弗里-拉皮德斯（Jeffrey Lapides）说："在这种流行病学研究中，可能潜伏着一个没有被适当考虑的混杂因素。”

不过，我们可以研究在老年期接种的其他疫苗的效果。卡介苗含有活细菌（但已减毒），被认为能提供最有效的免疫训练，但其他疫苗也能刺激人体的防御功能。比如流感疫苗。意大利巴勒莫大学的尼古拉-维罗内塞和她的同事最近分析了九项研究的结果，其中许多研究控制了生活方式因素，包括收入、教育、吸烟、饮酒和高血压。研究小组发现，接种流感疫苗与痴呆症风险降低 29% 有关。"有两项研究还表明，前几年接种疫苗的次数与痴呆症的发病率有关，"Veronese 说。

确凿的证据将来自一项随机对照试验，在该试验中，患者要么接受积极治疗，要么接受安慰剂。 由于痴呆症的发展非常缓慢，因此需要数年时间才能收集足够的数据来证明卡介苗（或任何其他疫苗）与安慰剂相比，可以对全面的阿尔茨海默氏症提供预期的保护。

与此同时，科学家们已经开始检查某些显示疾病早期阶段的生物标志物。 直到最近，如果没有昂贵的脑部扫描，这是非常困难的，但新的实验方法使科学家能够分离和测量血浆中β淀粉样蛋白的水平，从而可以以合理的准确性预测随后的诊断。

威斯康星大学麦迪逊分校的 Coad Thomas Dow 及其同事进行的一项试点研究表明，卡介苗注射可以有效降低血浆淀粉样蛋白水平，特别是那些携带与阿尔茨海默病高风险相关的基因变异的人。 尽管样本量很小——总共只有 49 名参与者——但它增强了人们的希望，即免疫训练将成为对抗这种疾病的有效策略。 “这些结果令人鼓舞，”未参与这项研究的温伯格说。

温伯格有自己的乐观理由。 他与史蒂文·阿诺德博士和丹尼斯·福斯特曼博士合作，收集了接种或未接种疫苗的人中枢神经系统周围的脑脊液样本。 他们的目的是看看训练有素的免疫力的影响是否可以到达大脑——而这正是他们的发现。 “接种卡介苗后，这些免疫细胞的特定群体对病原体的反应更加强烈，”Weinberg 说。

我们只能希望这些早期结果能够激发进一步的试验。 对于温伯格来说，这很简单。 “卡介苗疫苗是安全的，并且可以在全球范围内使用，”他说。 与其他选择相比，它的价格也非常便宜，每剂仅需几便士。 他说，即使它只提供了一点点保护：“它毫无疑问地赢得了成本效益竞赛。”

正如一个多世纪前卡梅特和盖兰通过土豆片发现的那样，进步可能会在你最意想不到的时候到来。

（来源：英国《卫报》）

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