【《华人》传媒编辑王惠豫 2023年4月15日】麻省理工学院（MIT）的神经学家发现了一种方法，可以通过干扰阿尔茨海默病患者大脑中一种通常过度活跃的酶来逆转神经退化和阿尔茨海默病的其他症状。

当研究人员用一种多肽来阻断一种名为CDK5的酶的过度活跃版本时，他们发现大脑中的神经退化和DNA损伤显著减少。这些小鼠在执行任务的能力上也有所改善，比如学习如何在水迷宫中导航。

这项研究的资深作者、麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长蔡立慧（Li-Huei Tsai）说：“我们发现这种多肽的效果非常显著。”我们看到了在减少神经退行性变和神经炎性反应方面的奇妙效果，甚至在拯救行为缺陷方面也是如此。

通过进一步的测试，研究人员希望这种多肽最终可以用于治疗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症患者，这些患者有CDK5过度激活。该肽不干扰CDK1，CDK1是一种在结构上与CDK5相似的关键酶，它在大小上与临床上使用的其他多肽药物相似。

皮考尔研究所研究科学家包平杰是这篇论文的主要作者，这篇论文发表在本周的《美国国家科学院院刊》上。

（在用新肽治疗的小鼠的大脑中（右面两个面板），右上方看到的Tau蛋白（被染成紫色）少了很多。左边的图像显示了用该肽的杂乱版本治疗的小鼠的神经元。在底部的两个面板中，细胞核中的DNA被染成蓝色，显示Tau水平的变化不是由细胞群的显著变化引起的。）

靶向CDK5

自职业生涯早期以来，蔡立慧一直在研究CDK5在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为一名博士后，她鉴定并克隆了CDK5基因，该基因编码一种被称为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶。大多数其他细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶参与控制细胞分裂，但CDK5不参与。相反，它在中枢神经系统的发育中发挥着重要作用，也有助于调节突触功能。

CDK5被一种较小的蛋白质激活，它与之相互作用，称为P35。当P35与CDK5结合时，酶的结构发生变化，使其能够磷酸化-向其靶标添加磷酸分子。然而，在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，P35被裂解成一种名为P25的较小蛋白质，该蛋白质也可以与CDK5结合，但半衰期比P35更长。

当CDK5与P25结合时，CDK5在细胞中变得更加活跃。P25还允许CDK5磷酸化其通常靶标以外的分子，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经原纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。

在之前的工作中，蔡的实验室已经表明，经过改造表达P25的转基因小鼠会出现严重的神经退化。在人类中，P25与几种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默氏症，还包括帕金森氏症和额颞部痴呆。

制药公司曾试图用小分子药物来靶向P25，但这些药物往往会产生副作用，因为它们还会干扰其他依赖周期蛋白的激酶，因此没有一种药物在患者身上进行过测试。

麻省理工学院的团队决定采取一种不同的方法来靶向P25，使用多肽而不是小分子。他们设计的多肽序列与CDK5的T环片段完全相同，T环是CDK5与P25结合的关键结构。整个多肽只有12个氨基酸长-略长于大多数现有的多肽药物，后者有5到10个氨基酸长。

“从多肽药物的角度来看，通常越小越好，”蔡说。“我们的多肽几乎在理想的分子大小之内。”

戏剧性效果

在对实验室培养皿中培养的神经元进行的测试中，研究人员发现，用这种多肽治疗会导致CDK5活性适度降低。这些测试还表明，该肽不抑制正常的CDK5-P35复合体，也不影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。

当研究人员在CDK5过度活跃的阿尔茨海默病小鼠模型中测试这种多肽时，他们看到了无数的有益效果，包括减少DNA损伤、神经炎症和神经元丢失。这些影响在小鼠研究中比在培养细胞中的测试中要明显得多。

多肽治疗还在另一种阿尔茨海默氏症小鼠模型中产生了戏剧性的改善，这种模型具有一种突变形式的Tau蛋白，导致神经原纤维缠结。治疗后，这些小鼠的Tau病理和神经元丢失都有所减少。除了大脑中的这些影响，研究人员还观察到了行为的改善。在一项需要学习在依赖空间记忆的水迷宫中导航的任务中，接受该肽治疗的小鼠比接受对照多肽(用于抑制CDK5-P25的多肽的混杂版本)的小鼠表现得更好。

在这些小鼠研究中，研究人员给小鼠注射了这种多肽，发现它能够穿过血脑屏障，到达海马体和大脑其他部分的神经元。

研究人员还分析了用这种多肽治疗后小鼠神经元中基因表达的变化。在他们观察到的变化中，大约20个基因的表达增加，这些基因通常被称为MEF2的基因调控家族激活。蔡的实验室之前已经证明，MEF2激活这些基因可以增强Tau缠绕患者大脑对认知障碍的弹性，她假设多肽治疗可能具有类似的效果。

斯克里普斯研究中心的神经科学教授斯图尔特·利普顿没有参与这项研究，他说：“如果这些肽抑制剂进一步发展成为一种主要的候选治疗药物，如果被证明对靶点具有选择性，并且相对没有临床副作用，最终可能会导致治疗从阿尔茨海默病到额颞叶痴呆再到帕金森氏症等神经退行性疾病的新疗法。”

蔡立慧现在计划在其他涉及P25相关神经变性的小鼠模型上进行进一步的研究，例如额颞痴呆、艾滋病毒诱导的痴呆和糖尿病相关的认知障碍。

她说：“很难说哪种疾病受益最大，所以我认为还需要做更多的工作。”

这项研究是由美国国立卫生研究院资助的。

（来源：MIT 网站）

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